Найден молекулярный механизм, позволяющий подавить эпилептическую активность в мозге, воздействуя на рецепторы астроцитов

Ученые Пущинского научного центра биологических исследований РАН в сотрудничестве с коллегами из других организаций провели исследование, в котором впервые показали эффективность модуляторов аденозиновых А1 рецепторов клеток мозга для подавления эпилептической активности. Описанный механизм позволяет в 50 раз снизить дозу активаторов аденозиновых рецепторов, что существенно снижает риск побочных эффектов.

Эпилепсия — одно из самых распространенных неврологических заболеваний, и примерно в трети случаев существующие лекарства не помогают или дают серьезные побочные эффекты. Авторы исследования нашли новый подход к ее лечению: они показали, что влиять на активность нейронов можно не напрямую, а через астроциты — глиальные клетки, которые окружают нейроны.

В качестве мишени исследователи выбрали аденозиновые А1 рецепторы. Наибольший уровень экспрессии этих рецепторов отмечается в клетках мозга, в меньшей степени — в сердечно-сосудистой, дыхательной и выделительной системах. Использование в клинической практике прямых активаторов А1 рецепторов (ортостерических агонистов) ограничено побочными эффектами как раз в первую очередь со стороны сердечно-сосудистой системы.

Для обхода этого ограничения коллектив авторов решил использовать не ортостерические агонисты, а позитивные аллостерические модуляторы. Они не активируют рецептор напрямую, а изменяют его сродство к эндогенным или экзогенным синтетическим лигандам. В контексте терапии это означает, что для достижения эффекта требуется намного меньше агониста. Это минимизирует риск развития побочных эффектов со стороны других органов.

Несмотря на то что антиэпилептический потенциал агонистов А1 аденозиновых рецепторов известен, точный молекулярный механизм на клеточном уровне ранее не был продемонстрирован. Именно это и стало отправной точкой исследования. На клеточных нейрон-глиальных культурах гиппокампа крысы авторы смоделировали эпилептиформную активность, приближенную к той, которая наблюдается в мозге пациентов с эпилепсией, и при помощи фармакологического ингибиторного анализа выявили внутриклеточные сигнальные белки, ответственные за реализацию противоэпилептического действия.

Для оценки вклада астроцитов (а точнее — активации их аденозиновых А1 рецепторов) в подавление эпилептиформной активности в нейронах, авторы использовали метод локальной фиксации потенциала (пэтч-кламп), заключающийся в измерении токов и потенциалов мембраны отдельных клеток. В ходе экспериментов ученые выявили новый, ранее не описанный эффект активации А1 рецепторов — высвобождение астроцитами ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты), тормозного нейромедиатора, который может быть в том числе ответственен за подавление гипервозбуждения при эпилептиформной активности.

Следующим шагом стала проверка эффективности позитивных аллостерических модуляторов аденозиновых А1 рецепторов. Использование модулятора совместно с агонистами привело к снижению эффективной концентрации агониста, необходимой для подавления эпилептиформной активности, более чем в 50 раз. При этом авторы обнаружили, что и сами позитивные аллостерические модуляторы в отсутствие агонистов способны частично подавлять эпилептиформную активность в нейронах, что объясняется, по мнению исследователей, присутствием эндогенного аденозина во внеклеточном пространстве.

Эти результаты стали научным обоснованием концепции авторов о том, что с целью минимизации побочных эффектов в качестве антиэпилептических препаратов могут использоваться позитивные аллостерические модуляторы аденозиновых А1 рецепторов даже без введения агонистов.

После апробации коммерчески доступных аллостерических модуляторов ученые Института биофизики клетки РАН — обособленного подразделения ФИЦ «Пущинский научный центр биологических исследований РАН» протестировали ряд оригинальных синтетических веществ с предположительной аллостерической активностью по отношению к А1 аденозиновым рецепторам. Указанные соединения были получены в рамках ранее опубликованных исследований и охарактеризованы с точки зрения структуры и физико-химических свойств коллегами — химиками из Москвы (МГУ им. М.В. Ломоносова, Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН), Санкт-Петербурга (ИТМО), Перми (ПГНИУ). Из более чем 100 соединений были отобраны лишь несколько веществ, часть из которых представлена в опубликованном исследовании, тогда как другая часть продолжает изучаться в контексте биологического действия и способов применения.

Источник: Официальный ресурс Министерства науки и высшего образования Российской Федерации